來(lái)源：青桐資本（ID：qtziben）

近年來(lái)，資本市場(chǎng)對(duì)合成生物行業(yè)關(guān)注度迅速提升。興業(yè)證券相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2021年全球合成生物領(lǐng)域共融資180億美元，一年的融資額接近此前12年間獲得的所有投資金額，該年度國(guó)內(nèi)合成生物領(lǐng)域投融資金額為22.95億人民幣。2022年該記錄再創(chuàng)新高，粗略統(tǒng)計(jì)，2022 年國(guó)內(nèi)合成生物領(lǐng)域投融資金額近50億人民幣，在上一年度基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)成倍增長(zhǎng)。

與炙熱的外界關(guān)注形成對(duì)比的，是合成生物行業(yè)本身的冷靜。技術(shù)難度形成了天然門檻，也塑造了獨(dú)特的行業(yè)氣質(zhì)和發(fā)展步調(diào)。也正因此，優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)、準(zhǔn)確的路徑和可落地的商業(yè)化選擇，都顯得彌足珍貴。如何洞察并抓住機(jī)會(huì)？從實(shí)驗(yàn)研發(fā)到應(yīng)用落地到底有多遠(yuǎn)距離？在上市公司紛紛布局合成生物的背景下，創(chuàng)業(yè)公司是否還有入場(chǎng)機(jī)會(huì)？

青桐資本結(jié)合項(xiàng)目服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，從近年來(lái)逐漸受到關(guān)注的植物合成生物學(xué)切入，對(duì)其優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用進(jìn)行了解讀，借以洞察合成生物領(lǐng)域的投資思路。

本文你將看到：

1. 什么是植物合成生物學(xué)；

2. 植物合成的行業(yè)應(yīng)用；

3. 合成生物賽道現(xiàn)狀；

4. 資本市場(chǎng)機(jī)構(gòu)投資邏輯。

01

植物作為底盤的合成生物學(xué)

其一，降低成本。由于工藝流程和難度的問(wèn)題，相較于微生物細(xì)胞發(fā)酵培養(yǎng)表達(dá)提取，植物的種植培養(yǎng)表達(dá)提取可大大降低成本，且工藝幾乎不需要隨量產(chǎn)放大而大規(guī)模調(diào)整變化，綜合成本能降低5-10倍。

其二，生產(chǎn)方式靈活。植物底盤對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的要求要低于微生物，生產(chǎn)過(guò)程更容易（種植即可，不需要發(fā)酵罐，因此受放大過(guò)程中的工藝變化制約較少）。

其三，污染風(fēng)險(xiǎn)小。動(dòng)物源蛋白生產(chǎn)過(guò)程中容易攜帶動(dòng)物本身和環(huán)境中的病菌，增加了交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。微生物基如常見的大腸桿菌，則會(huì)有細(xì)胞內(nèi)毒素的影響，而植物底盤的污染風(fēng)險(xiǎn)較小，純化成本也相對(duì)較低。植物底盤的產(chǎn)物天然地會(huì)比微生物更加安全，不存在類毒素等有害物質(zhì)，主要是蛋白、黃酮類物質(zhì)。

其四，安全性強(qiáng)。植物底盤的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題要小于微生物，微生物核心菌群不容易安全保存，但植物底盤不存在這類問(wèn)題。

基于工藝規(guī)模化、低碳等角度的明確優(yōu)勢(shì)，植物底盤有望成為大分子蛋白重組的里程碑式技術(shù)平臺(tái)，資本市場(chǎng)對(duì)其的關(guān)注也佐證了這一點(diǎn)。

盡管優(yōu)勢(shì)明確，但不可忽視的是，以植物作為底盤仍面臨著不少技術(shù)難點(diǎn)：遺傳體系的統(tǒng)配性比較低（不同植物的遺傳體系之間彼此借鑒的空間不如微生物）、改造難度更大、生長(zhǎng)周期更長(zhǎng)。因此，在基于植物底盤的合成生物領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)目前的商業(yè)化應(yīng)用進(jìn)展仍落后于國(guó)外。

相較之下，海外的植物合成生物制品發(fā)展階段更為領(lǐng)先，目前，在醫(yī)藥、食品、美容、畜牧等領(lǐng)域已有多項(xiàng)生物制品獲批。

部分植物合成生物制品

其中，基于植物底盤的重組蛋白在海外發(fā)展較為成熟。尤其是疫苗方向上，其市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)千億級(jí)別。加拿大Medicago公司在新冠開始后即開展了植物源性新冠疫苗的研發(fā)，2021年6月，該公司與GSK合作開發(fā)的植物性疫苗進(jìn)入臨床III期；2022年2月24日，加拿大監(jiān)管機(jī)構(gòu)表示，允許Medicago公司的兩劑新冠疫苗為18至64歲的成年人接種。

植物合成的另一個(gè)突出應(yīng)用領(lǐng)域是食品行業(yè)。以色列食品科技初創(chuàng)公司Biobetter以煙草作為植物底盤，降低了細(xì)胞培養(yǎng)基所需生產(chǎn)因子的成本并加速商業(yè)化，于2022年9月完成了1000萬(wàn)美元的A輪融資。

青桐資本高級(jí)投資經(jīng)理王悅表示：“微生物基底的細(xì)胞因子產(chǎn)品可能含有細(xì)胞內(nèi)毒素，有引發(fā)食品安全問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)，也存在供給質(zhì)量參差不齊的問(wèn)題。相比微生物底盤，植物底盤生產(chǎn)大分子蛋白具有先天優(yōu)勢(shì)：更快、更易、更安全，也更純。且當(dāng)前細(xì)胞因子成本高居不下，植物源細(xì)胞因子可比當(dāng)前競(jìng)品降低2-4倍，未來(lái)進(jìn)行大田種植還可進(jìn)一步降低。”

在海外市場(chǎng)得到驗(yàn)證后，煙草作為植物底盤的優(yōu)勢(shì)也逐漸被國(guó)內(nèi)市場(chǎng)認(rèn)知，尤其在轉(zhuǎn)基因政策尚不明朗的境況下，煙草以靈活的技術(shù)路徑和生產(chǎn)方式脫穎而出，展現(xiàn)出不可小覷的商業(yè)價(jià)值。獵境生物創(chuàng)始人相深表示：“獵境建立了煙草、生菜表達(dá)平臺(tái)，通過(guò)基因編輯-瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的路徑，順利落地國(guó)內(nèi)；同時(shí)，通過(guò)立體農(nóng)場(chǎng)方式、不占用耕地面積，工藝難度較低，效率明顯更高。”

03

合成生物賽道入場(chǎng)機(jī)會(huì)

近年國(guó)家出臺(tái)的合成生物領(lǐng)域相關(guān)政策

其次，機(jī)會(huì)點(diǎn)多。合成生物產(chǎn)業(yè)整個(gè)鏈條的差異性巨大，不同產(chǎn)物需要的代謝路徑、基因編輯操作不同，也就意味著適合的生物底盤不同、底盤中加入的生物元件也各不相同。另一方面，雖然機(jī)器設(shè)備大品類的變化不會(huì)很大，但是具體設(shè)備的差異性巨大且研究時(shí)間成本高，例如都是發(fā)酵罐，但是具體細(xì)節(jié)差距如閥門、大小、管道設(shè)置完全不同。如果能選擇生物合成產(chǎn)業(yè)鏈的不同環(huán)節(jié)切入，創(chuàng)業(yè)公司依然有發(fā)展機(jī)會(huì)。

如何更好地把握住機(jī)會(huì)？對(duì)創(chuàng)業(yè)者來(lái)說(shuō)，選品邏輯很關(guān)鍵：以更優(yōu)技術(shù)或更低價(jià)格顛覆原有市場(chǎng)，或者去彌合該市場(chǎng)中尚未被滿足的需求。接著，在選擇的市場(chǎng)中，如何突出重圍或引領(lǐng)市場(chǎng)？我們的建議是，著眼自身技術(shù)路徑優(yōu)勢(shì)進(jìn)行選品并確定打法，放大差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。比如，在需要完整蛋白序列、復(fù)雜空間構(gòu)象和蛋白翻譯后修飾的大分子蛋白領(lǐng)域，植物等真核生物的技術(shù)相較于大腸桿菌等原核生物會(huì)更有性能和成本優(yōu)勢(shì)，因此，需要完整折疊和空間構(gòu)象才能滿足活性需求的疫苗、藥物是其更能發(fā)揮優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域；而在一些小分子蛋白領(lǐng)域則可能情況相反，同理亦然。

04

機(jī)構(gòu)投資考量因素

在投資端，從商業(yè)化和對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)端角度，主要需要考慮以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：

· 成功商業(yè)化：能做→能高效、穩(wěn)定地做→做出來(lái)有人買→能大批量、有增量地賣

· 對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)室端：學(xué)術(shù)突破→小試、中試→有明確市場(chǎng)→放大量產(chǎn)且穩(wěn)定供產(chǎn)

· 學(xué)術(shù)突破：有正規(guī)論文/專利證明該路徑可行，且其他學(xué)者、實(shí)驗(yàn)室按照文章、專利的操作執(zhí)行可復(fù)刻實(shí)驗(yàn)，證明其非偶發(fā)性事件，是滿足所需條件后可以穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)的事件。此外，需要重點(diǎn)關(guān)注知識(shí)產(chǎn)權(quán)。國(guó)際上對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)非常細(xì)致，而國(guó)內(nèi)比較混亂，未來(lái)隨著監(jiān)管嚴(yán)格，不合規(guī)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品成功放大后不能售賣。

· 小試：學(xué)術(shù)突破的簡(jiǎn)單延伸。實(shí)驗(yàn)室端完成菌種的培育（培養(yǎng)基），且重復(fù)論文/專利所提及的步驟可以穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)該菌種的培育。

· 中試：學(xué)術(shù)突破的復(fù)雜延伸。如從實(shí)驗(yàn)室端口轉(zhuǎn)移至發(fā)酵罐、其它大型培養(yǎng)基，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的成功表達(dá)規(guī)模放大，例如植株種植或培養(yǎng)規(guī)模的放大等。

· 有明確市場(chǎng)：需要關(guān)注產(chǎn)品附加價(jià)值的高低。附加價(jià)值高的產(chǎn)物可能需要的量不一定會(huì)多，但是產(chǎn)品單價(jià)高，比如醫(yī)藥和食品、醫(yī)美的應(yīng)用方向，但是可能會(huì)涉及到審批、拿證、GMP建設(shè)等，商業(yè)化周期可能會(huì)久；附加價(jià)值低的產(chǎn)物，很可能走的是量大的路線，比如PHA，但是難點(diǎn)在于放大量產(chǎn)的工藝難度和降成本的實(shí)現(xiàn)。

· 放大量產(chǎn)且穩(wěn)定供產(chǎn)：需要關(guān)注產(chǎn)品的量級(jí)。公斤級(jí)、噸級(jí)、百噸級(jí)的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的放大難度不同、成功率不同；高附加價(jià)值產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的放大難度巨大，但做成后所面對(duì)的市場(chǎng)也巨大。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，投資機(jī)構(gòu)首先需要關(guān)注企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬，創(chuàng)始人或CTO及其所帶的研究團(tuán)隊(duì)是否為全職，研究專利歸屬于院校還是企業(yè)，后續(xù)如何進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)化，團(tuán)隊(duì)是否具備持續(xù)研發(fā)能力等；其次在放大生產(chǎn)的過(guò)程中，工藝是否復(fù)雜、是否能夠隨著量產(chǎn)規(guī)模提升而完成工藝突破并且達(dá)到產(chǎn)品性能穩(wěn)定或成本下降的目標(biāo)、原材料的供應(yīng)是否穩(wěn)定且低價(jià)等等；最后，商業(yè)化推廣過(guò)程中，資質(zhì)審批及GMP建設(shè)商業(yè)化周期的影響程度，下游渠道和客戶群體如何切入、團(tuán)隊(duì)是否具備商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)、企業(yè)短期和長(zhǎng)期現(xiàn)金流來(lái)源等都是需要納入考量的因素。

05

結(jié)語(yǔ)

著眼人類社會(huì)發(fā)展，合成生物學(xué)未來(lái)可以解決人類食品缺乏、能源緊缺、環(huán)境污染、醫(yī)療健康等各方面的問(wèn)題，對(duì)于全球可持續(xù)發(fā)展至關(guān)重要。同時(shí)，從商業(yè)上看，合成生物學(xué)也有良好的市場(chǎng)發(fā)展前景，據(jù) CB Insights 分析數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到 2024 年全球合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)189 億美元。目前看來(lái)，通過(guò)精準(zhǔn)選品和差異化策略，初創(chuàng)公司依然有入場(chǎng)機(jī)會(huì)。

從投資角度，選品和放大是判斷合成生物企業(yè)的兩大關(guān)鍵因素。可以簡(jiǎn)要將判斷思路總結(jié)為“能做→能高效、穩(wěn)定地做→做出來(lái)有人買→能大批量、有增量地賣”。同時(shí)，也要考慮到知識(shí)產(chǎn)權(quán)、法律法規(guī)等外部因素帶來(lái)的不確定性。

底層技術(shù)的突破與轉(zhuǎn)化并非一蹴而就的，不過(guò)，隨著國(guó)家的政策鼓勵(lì)以及市場(chǎng)關(guān)注度的提升，相信合成生物學(xué)可預(yù)見的未來(lái)并不遙遠(yuǎn)。